Factores de coagulación

Han sido reconocidas doce proteínas (tabla 3). Las vamos a dividir en varios grupos funcionales:

Vitamina K dependientes (factor IX, factor X, factor II y factor VII)
Cofactores (factor V y factor VIII)
Activación del sistema "contacto"
Fibrinógeno y factor XIII (relacionados con la fibrina)

Tabla 3: Factores de coagulación
grupos	factores de cogulación	lugar de síntesis
Factores vitamina K dependientes	II VII IX X	Hígado (hepatocito) Hígado (hepaHemorragia. Hemostasia. Coagulación sanguínea. Trasfusiones.ito) Hígado (hepatocito) Hígado (hepatocito)
Cofactores	V VIII: C	Hígado, plaqueta, células endoteliales Células endoteliales
Activadores del sistema de contacto	XI XII Prekalicreína Kininógeno	Hígado (?) Hígado (?) Hígado (?) Hígado (?)
Fibrino-formación	Fibrinógeno XIII	Hígado (hepatocito) Hígado, plaqueta(?)

Factores vitamina K dependientes

La activación de estos factores depende de un adecuado suplemento de vitamina K, la cual viene de la dieta y, una pequeña proporción, de la síntesis bacteriana en el tracto gastro-intestinal. Los factores X, IX, II y VII sintetizados en ausencia de esta vitamina, son los llamados PIVKAS (proteínas inducidas por ausencia o antagonistas de la vitamina K); estas proteínas son inactivas y, para ser biológicamente activas, necesitan la "carboxilación" de los ácidos glutámicos residuales. La carboxilación ocurre en la posición g , conduciendo al ácido g –carboxil glutámico. Los antagonistas de la vitamina K (dicumarínicos) inhiben esta carboxilación y el resultado es un impedimento en la unión a los fosfolípidos en presencia de Ca.

Cofactores

El factor V y el factor VIII circulan en el plasma como precursores de cofactores, biológicamente inactivos. Siguiendo la activación, el factor V activado sirve como cofactor no enzimático para el factor X activado en el complejo "protrombinasa" y el factor VIII, como cofactor en la activación del factor X mediatizada por el factor IX activado.

Activadores de "contacto"

Los factores XII, XI, prekalikreína y kininógeno de alto peso molecular, están implicados en la activación del sistema intrínseco de coagulación cuando el plasma sanguíneo se pone en contacto con superficies o sustancias cargadas negativamente, como el vidrio, kaolín, celite, ácido elágico, etc. El factor XII, XI y prekalikreína son zimógenos de serina-proteasas. El kininógeno de alto peso molecular es un cofactor no enzimático para estas reacciones. Las reacciones de contacto, además de estar implicadas en la coagulación, se unen a otros sistemas proteolíticos plasmáticos:

La kalikreína es capaz de liberar "kininas" vasoactivas dede el kininógeno.
Activa el plasminógeno.
Activa el C1.

Fibrinógeno y factor XIII

Ambos está relacionados con la formación de fibrina, por la actuación de la trombina. El fibrinógeno es uno de los mayores constituyentes del plasma. Circula entre dos fuerzas, la trombina en la formación del coágulo y la plasmina implicada en su disolución.

Cuando la trombina actúa enzimáticamente sobre él, "divide" una pequeña "pieza", el llamado fibrinopéptido A y, posteriormente, el fribrinopéptido B. Esto conduce a monómeros de fibrina que inmediatamente se unen formando "polímero". Esa unión se hace más activa bajo la acción del factor XIII,

Cascada de la coagulación

La cascada de la coagulación se desarrolla por tres vías: intrínseca, extrínseca y común. La vía intrínseca se activa fisiológicamente por fijación del factor XII a la colágena. El sistema extrínseco se inicia por la liberación de tromboplastina tisular en la sangre.

Vía Extrínseca

La vía adquiere su nombre del hecho que la activación requiere un factor que en un principio se pensó sólo existía afuera (“extrínseco”) de la sangre periférica. Sin embargo, se sabe ahora que los monocitos sanguíneos contienen tromboplastina. No se conoce si la tromboplastina deriva de los monocitos, participa en la coagulación. El factor VIIa y el factor tisular forman un complejo que se una a la superficie fosfolipídica por medio de puentes de Ca2+. E l complejo sirve para activar el factor X unido a la superficie. El complejo extrínseco activa al factor X, de la misma manera que el complejo activante formado por la vía intrínseca. L a activación extrínseca comprende al factor VII proteínico plasmático y un cofactor, la tromboplastina tisular (factor II), llamada también factor tisular. El factor VII es una glucoproteína de cadena sencilla. Esta cadena tiene una estructura semejante a las de otros factores en el grupo de la protrombina y requiere un cofactor para su acción. Los conceptos actuales sobre la conversión del factor VII a VIIa sugieren que el factor Xa es el activador fisiológico principal, aunque la trombina y los factores XIIa y IXa, pueden potenciar también, de manera significativa, la actividad del factor VII. No se conoce con certeza si el factor VII se debe escindir para volverse activo, pero es probable que posea alguna actividad proteolítica en la forma de cadena sencilla.

El factor tisular no requiere activación sino que tiene capacidad como cofactor. Ese factor deriva de la tromboplastina de los tejidos y contiene proteína y fosfolípido. Ninguno de esos componentes muestra por sí solo actividad de factor tisular. Este factor no circula normalmente en la sangre, excepto en los monocitos, pero se une a la membrana plasmática de las células endoteliales. Se libera y hace accesible por la formación del complejo del factor VII, cuando el vaso se lesiona. El factor VII se distribuye en forma extensa en numerosos tejidos, mas abunda en especial en cerebro, pulmones y placenta. Con daño tisular extenso puede producirse activación patológica de la vía extrínseca, cuando grandes cantidades de factor tisular penetran en la circulación. Las membranas eritrocitarias bilipídicas contienen una cantidad muy abundante del complejo proteína-fosfolípido. Por lo tanto la hemólisis intravascular con lesión y liberación de componentes de la membrana del eritrocito, pueden precipitar también la coagulación.

Vía común.

Incluye tres reacciones que representan cada una un paso limitante de la

velocidades clave en la cascada.

1. La activación del factor X por los productos de las vías intrínseca y extrínseca:

2. Conversión de protrombina a trombina por el factor activado

3. Degradación del fribrinógeno a fibrina por la trombina:

El factor X es una glucoproteína de dos cadenas unidas por enlaces disulfuro. Se puede activar a través de dos vías: por complejo derivado de la vía intrínseca factor IXa, factor BII, fosfolípido y Ca2+, o por el complejo derivado de la vía extrínseca factor VIIa, factor tisular y Ca2+ .

La protrombina es también una glucoproteína de cadena única y de igual modo que otras proteínas dependientes de vitamona K. La molécula puede dividirse en dos partes estructurales, la porción “pro” y la porción trombina, llamada también protrombina 2. La porción por efectúa un enlace de la protrombina al fosfolípido mediante calcio e interactúa con el factor Va. El factor Xa separa la molécula entre las dos porciones, pre y trombina, liberando el fragmento o pro y produciendo la fracción con potencia enzimática, trombina. Luego, la trombina degrada alargada con dos mitades idénticas.

El coágulo de fibrina insoluble se forma del fibrinógeno en tres pasos distintos:

1.- Separación hidrolítica de enlaces arginina-glicina con la liberación de los fibrinopéptidos A y B de las cadenas alfa y beta por la trombina, para formar el monómero de fibrina.

2.- Producción espontánea de polímeros a fibrina a partir de los monómeros.

3.- Estabilización de los polímeros por el factor XIIIa.

La trombina desprende por acción proteolítica a los fribrinopéptidos A y B de las cadenas alfa y beta del fibrinógeno. La estructura resultante es análoga a la del fibrinógeno con sólo una reducción del tres porciento de su peso molecular. Esta molécula acortada por la trombina, se conoce como monómero de fibrina.

Activación Intrínseca.

Los activadores del plasminógeno que circulan en la sangre, es decir, activadores intrínsecos, intervienen en la fase de contacto de la cascada intrínseca de la coagulación. El factor XIIa actúa como activador del plasminógeno por una vía indirecta en la que ocurre interacción del factor XIIa con un proactivador del plasminógeno. El resultado es la conversión del proactivador a activador, que a continuación escinde al plasminógeno para formar la plasmina.

Activador Extrínseco.

Un activador tisular derivado básicamente del endotelio de la vasculatura representa la vía extrínseca de activación del sistema fibrinolítico. El activador tisular, una serinaproteasa, es mas rápido en la conversión plasminógeno que su homologo intrínseco. El activador tisular tiene gran afinidad por la fibrina, donde interactúa en el plasminógeno absorbido. Varias proteínas de la coagulación aceleran la liberación del activador tisular, entre otras, factor Xa, trombina, factor activante de plaquetas, bradicina y proteína C.

Digestión de la Fibrina.

La plasmina ejecuta una degradación asimétrica progresiva de la fibrina, formando metabolitos proteínicos distintos que se conocen como productos de degradación de fibrina. Estos fragmentos se depuran con rapidez de la circulación por el hígado. La identificación de los fragmentos en el plasma tiene valor diagnóstico para algunos trastornos hemostáticos.

Tiempo de protrombina (TP).

Es la mejor prueba de sondeo para anormalidades de la vía extrínseca. Mide la activación del factor X por el factor tisular y el complejo del factor VIIa, así como también, las reacciones restantes de la vía común. Es decir, los factores I, II, V, VII X. En esta prueba, se agrega el plasma una concentración óptima de tromboplastina tisular para proporcionar el factor tisular necesario para activar la vía extrínseca. Después de incubación breve, se agrega calcio a la mezcla y se mide el tiempo requerido de la formación del coagulo. El tiempo normal aproximado es de 12 segundos, dependiendo de la tromboplastina tisular usada. Los procedimientos automáticos dan por lo general tiempo menores que los manuales.

Rn deficiencias heterocigotos congénitos de los factores V, VII, y X, donde la concentración de estos es de 20 a 65% lo normal, TP se prolonga sólo de uno a tres segundos. La sensibilidad de TP para deficiencias de los factores I y II se limita también. El tiempo de protrombina se prolonga sólo si la concentración del factor II es menor de 10% de lo normal y el fibrinógeno menor de 100mg/100ml. La disfibrinogenemia prolonga la prueba TP.

Las anomalías de la coagulación pueden ser por déficit de la coagulación que darán lugar a enfermedades hemorrágicas, la más frecuente es la hemofilia, ésta es transmitida por las mujeres y es padecida por los hombres. La más frecuente es la hemofilia A por falta del factor VIII, supone un 85% de los hemofílicos

También puede ser por exceso de coagulación produciendo en este caso trombosis intravasculares, embolias; sobre todo en situaciones postoperatorias. Tras un parto es frecuente que aumente el fibrinógeno y aumente la cantidad de plaquetas.

Tiempo de tromboplastina parcial activada (TPT).

Es la prueba de elección para descubrir anormalidades en la vía intrínseca. La prueba mide todos los factores excepto VII y XIII. En el análisis, una sustancia activadora como caolín, celita o ácido elágico, se incuba con el plasma para activar a los factores de contacto. La activación va seguida por la adición de un substituto de fosfolípidos y de calcio. Después de agregar estos dos últimos reactivos, se forma por lo general un coágulo entre 25 y 45 segundos, pero el tiempo difiere según los reactivos empleados. Un TTP anormal sugiere alteración de las vías intrínseca o común. Igual que TP, no es sensible a deficiencias leves de factores .Por ejemplo, las anormalidades del factor VIII no las detecta por lo general a menos que su concentración sea menor de 35% de lo normal.

Tiempo de Trombina (TT).

Esta prueba mide sólo la conversión del fibrinógeno a fibrina. Aquí se agrega trombina al plasma citrato y se mide el tiempo de formación del coágulo. Un TT prolongado indica deficiencia de fibrinógeno, disfibrinogenemia o la presencia de inhibitorios. Pero es posible que TT no se prolongue, a menos que la concentración del fibrinógeno sea menor de 100mg/100ml. El tiempo de trombina puede usarse para seguir la terapéutica con heparina, ya que esta sustancia actúa como anticoagulante por inhibición de la trombina. Para cuantificar el fibrinógeno puede usarse una modificación de esta prueba, que consiste en usar plasma diluido y exceso de trombina. Para obtener la concentración de fibrinógeno se prepara una curva estándar usando diluciones de un plasma normal como referencia. La prueba de TT se efectúa en cada dilución y se grafican los resultados, con TT en segundos en la abscisa y la concentración de fibrinógeno en mg/100ml en la ordenada. Al hacer la prueba de TT en el plasma del paciente, se anota el tiempo de referencia en la gráfica. Si se agrega calcio al sistema de análisis, puede hacerse un cálculo basto de la actividad del factor XIII. El factor XIIIa favorece la formación de enlaces cruzados en el polímero de fibrina para producir un coágulo firme, estable. Un coágulo laxo al mezclarse trombina y calcio, sugiere anormalidad del factor XIII.

ANTICUAGULANTES

Heparina: se administra por vía parenteral. Impide la formación de trombina y el paso de protombina por trombina. Se encuentra en el organismo dentro de los leucocitos basófilos.